逆轉直接口服抗凝血劑

本綜述側重於不同的技術來逆轉口服抗凝血劑，無論是用特定的還是非特異性藥劑。

D.IRECT口服抗凝血劑（DOACs）現在在許多臨床環境中代表維生素K拮抗劑。他們被認為是我們患者前進的重要一步。它們在心房顫動的靜脈血栓栓塞栓塞和治療中已經證實了它們的療效，即使在急性冠狀動脈綜合征（Stensballe和Møller2018）中也是如此。生物監測現在廣泛可用，眾所周知和禁忌症是眾所周知的。功效/安全的比率廣泛積極。不幸的是，就這些代理的逆轉而言，全球圖片仍然是模糊的（Jaspers等，2021）。隻獲得了兩種特定的解毒劑，但是大多數的化合物使用（凝血酶原濃縮物）是一種非特異性逆轉劑。本綜述將專注於反向Doacs的不同技術。

有幾種方法可以控製這些藥劑的抗凝血活性，同時在吸收的情況下，作用機製或消除機製（籌碼和籌碼2015）。

隻有激活的木炭達到吸收。Wang等人。（2014年）已經給予50種激活的炭，以便在給出木炭前兩小時或六個小時的Apixaban治療的健康誌願者。活性炭能夠將半衰期從13小時減少到5小時。該化合物的極限是必須在相當短的時隙中給出，即最多六小時。

減少DOAC濃度的另一種方法是用血液透析的消除作用。該技術已被證明在四小時步驟後將Dabigatran的血漿濃度降低50％（Khadzhynov等，2013）。注意，在透析的中斷後，已經觀察到達比甘草濃度的反彈。必須理解，該技術僅適用於Dabigatran，其與蛋白質結合較弱。即使它通常在密集的護理環境中實施，也可能難以且危險，在用Dabigatran過量過量的舊患者中插入一個非常大的導管。

凝血酶原濃縮物（PCC）和活性凝血酶原製濃縮物（Feiba®）幹擾作用機製。它們已經用各種劑量進行了測試，並在不同的動物模型中顯示出矛盾的結果（Godier等，2012）和健康的誌願者。他們現在正在出血患者的臨床醫生以非證據為主。幾個係列，尤其是神經病學/神經外科患者在用四個因子-PCC治療的患者中顯示出更好的結果（與別無沒有）（Grandhi等，2015年）。在GIHP-NACO注冊表中，已顯示4F-PCC和APCC，用DOACS治療的患者部分或完全控製出血（Albaladejo等，2017）。majeed等（2017年）和Schulman及其同事（2018年）已發表兩組短係列的出血患者，其治療4F-PCC具有有趣的結果。Piran等人已有十種案例係列，共有340名患者。（2019）。有效患者的主要出血管理患者的彙總百分比為69％（95％的CI，61-76次），在兩項研究中使用國際血栓形成和呼吸性（ISTH）標準和77％（95％CI， 63-92) in eight studies that did not use the ISTH criteria; all-cause mortality was 16% (95% CI, 7-26), and thromboembolism rate was 4% (95% CI, 1-8). The obvious limit of such observational series is that it is difficult to determine whether 4F-PCC in addition to cessation of direct oral FXa inhibitor is more effective than cessation of direct oral FXa inhibitor alone in patients with direct FXa inhibitor–related major bleeding.

同一組研究了21例非出血的抗XA治療患者的4F-PCC（26u / kg）的療效/安全比，他即將接受緊急手術或侵入性手術（Piran等，2018）。PCC的療效在18名患者中是良好的，允許正常的血腫沒有血栓栓塞事件。Barzilai等。（2019年）報道了兩位高級醫院進行了略大的研究結果。六十二個亞西克蘭或蓖麻毒葉患者用4F-PCC（26U / kg）治療並回顧性評估。手術期間出血在3名患者（5％）中，沒有患者需要額外的PCC，16名患者（26％）轉移。30天的死亡率和血栓形成率分別為21％和3％。

今天，PCC是Xabans逆轉最廣泛使用的代理（抗XA代理商）。中位初始劑量接近25 IU / kg。可能需要重新注入。

在某些患者中也已用於活化的PCC（Albaladejo等，2017年）。Feiba®是一種止血炸彈，最初是用抑製劑的血友病藥。它已經在體外測試（Martin等，2015年）和小係列患者。低劑量（<20 u / kg）至中度（20-30u / kg）劑量似乎有效，但沒有隨訪副作用（Dager等，2018）。注意，這種化合物非常昂貴。

還正在開發具體的解毒劑。其中三個已經完成了第二階段和/或III期研究：

• idarucizumab（praxbind®）是完全人源化的抗體片段（Fab），其與達比林甘草的凝血酶結合位點結合，因此滅活分子。在健康的年輕人和較舊的誌願者中，idarucizumab與Dabigatran誘導的抗凝的立即，完整和持續的逆轉有關（Glund等，2015）。它被耐受良好的耐受性，沒有意外或臨床相關的安全問題。全球逆轉持續時間持續約24小時。第三階段研究（Reverse-Ad）包括開發出嚴重出血事件的患者，或需要緊急程序的患者（Pollack等，2017）。結果包括503名患者，表現出在幾分鍾和18％的死亡率內（主要與抗體無關）完全逆轉Dabigatran的抗凝血效果。歐洲（EMA）和美國（FDA）監管機構已批準該化合物，但需要完全放心，需要進一步的研究和更多的患者。然而，這種抗體可能會挽救生命。在報告了Dabigatran濃度的反彈可能需要一些重新注化（Hegemann等，2018）。

• Andexanetα是一種重組改性的人因子Xa蛋白，其結合因子XA抑製劑。該特定的逆轉劑設計用於中和直接和間接因子XA抑製劑的抗凝血效果。它的半衰期短（小於90分鍾），推注必須與連續的IV輸注相結合。到目前為止，在6小時管理後沒有任何數據。Andexanet已被證明在生物學立場（Siegal等人2015）的101名健康誌願者中有效。Annexa-4研究已經評估了352名患者在給予因子XA抑製劑（Apixaban或Rivaroxaban）後18小時內急性出血（康諾利等人2019）。患者接受了Andexanet的推注，然後輸注了2小時。在可以評估的249名患者的204名患者中出現優異或良好的腫瘤發生。在30天內，在34名患者（14％）和血栓形成事件中發生死亡和34例（10％）。然而，必須強調的是，優秀或良好的肝髒的定義是值得不討論的，並且非常高的血栓形成事件率令人擔憂。 Furthermore, no data are available with a longer infusion period. Andexanet is effective, no doubt, but many undesirable side effects have led the FDA to issue a black box warning on thromboembolic risks, ischaemic risks, cardiac arrest, and sudden death: “Treatment with the agent has been associated with serious and life-threatening adverse events, including arterial and venous thromboembolic events, cardiac arrest, sudden deaths, and ischaemic events, such as myocardial infarction and ischemic stroke.” Is this what we expect from a specific reversal agent? Since, a study with a small number of patients has shown a lack of benefit of andexanet (Nederpelt et al. 2020) and a meta-analysis of studies on PCC, idarucizumab and andexanet has shown that the three agents developed the same efficacy for a comparable death toll but with a much higher thrombotic rate for andexanet (10.7% as compared to 4.3% for PCC and 3.8% for idarucizumab) (Gómez-Outes et al. 2021). A large study is ongoing, comparing andexanet to standard of care (mainly PCC). Results are awaited in 2023.

• Ciraparantag（per977）是一種小型，合成的水溶性的陽離子分子，設計成特異性地結合到未被釋放的肝素，低分子量肝素，以及新的口腔因子Xa抑製劑（Xabans）（Chan和Weitz 2021）。Ciraparancarag通過非共價氫鍵直接與Doacs和烯脫蒿素結合，並且電荷相互作用僅適用階段數據。Ciraparantag通過穩態給藥的Apixaban或Rivaroxaban提供了一種與抗凝症的劑量相關的逆轉。所有劑量的Ciraparantag都是妥善寬容的。這種化合物的緩慢發展可能涉及量化與常規生物試驗（APTT，Pt，Antixa水平）量化其效果的幾乎不可能性，因為Ciraparantag與用於血液收集的檸檬酸鈉和用於觸發這些測試中的試劑的試劑結合。在報告的研究中，通過全血凝凝塊時間（WBCT）評估Apixaban和Rivaroxaban在穩定狀態下的抗凝血作用（Ansell等，2021）。因此，數據質量仍然薄弱，需要與患者進行進一步的研究。

• 正在開發Xabans的其他特異性解毒劑由幾個研究小組，並將提供不久的將來，希望（Jourdi等人。2018）。